Erfelijkheid in het algemeen

Erfelijkheid in het algemeen

Wanneer een aandoening erfelijk is, dan ligt de oorzaak hiervan in het genetisch (erfelijk) materiaal, het DNA. De DNA moleculen zijn lange draden die met elkaar vervlochten in de cel liggen.

Het totale DNA van een cel is opgedeeld in 46 stukjes, chromosomen geheten. De chromosomen komen voor in paren, van elk chromosoom zijn er dus 2 aanwezig: een afkomstig van de vader en een van de moeder. Binnen de chromosomen is de erfelijke informatie geordend in genen. Een gen is een stukje DNA dat de code bevat voor een enkel eiwit. In totaal bevat het menselijk DNA ongeveer 20.000 genen.

Er zijn dus ook vele verschillende soorten eiwitten, elk met een eigen functie. Sommige vormen de bouwstenen van het lichaam en anderen zorgen voor de regulatie van de chemische processen in het lichaam.

Meer informatie over erfelijkheid in het algemeen.

Mutaties: veranderingen in het DNA

Dagelijks ontstaan er kleine veranderingen in het DNA, mutaties genoemd. Mutaties zijn normaal, ze vinden bij iedereen plaats, en meestal in delen van het DNA die geen functie hebben. De meeste mutaties worden vanzelf door de controle systemen van de cel gecorrigeerd. Echter, soms kan een mutatie ontstaan op een belangrijke plaats in het DNA en wordt zij niet gecorrigeerd. Een dergelijke mutatie kan een verandering teweeg brengen die leidt tot een ziekte.

Het Marfan syndroom: een bindweefselaandoening

Bindweefsel komt voor op veel plaatsen in het lichaam. Een van de belangrijkste functies is het zorgen voor de stevigheid van de weefsels. Bij mensen met een bindweefselaandoening zorgt een mutatie in het DNA ervoor dat het bindweefsel niet goed functioneert.

Deze mutaties kunnen gelegen zijn op verschillende genen, en elke mutatie op zichzelf kan een andere uitwerking hebben. De vele verschillende mutaties in alle betrokken genen leiden tot grote verschillen tussen verschillende patiënten in de mate waarin symptomen zich voordoen.

Om enigszins duidelijk te maken welke uitwerking mutaties in de verschillende genen hebben wordt hier uitleg gegeven van de processen die ten grondslag liggen aan de symptomen. Tevens worden de verschillende bindweefselaandoeningen beschreven die hieruit ontstaan.

Verminderde elasticiteit en fibrillinopathieën

Een belangrijke eigenschap van het bindweefsel is de elasticiteit ervan. Dankzij deze elasticiteit kunnen gewrichten bewegen en blijven ze toch op hun plaats en kunnen de wanden van bloedvaten meegeven met de hoge bloeddruk wanneer het hart pompt.

In het bindweefsel zorgen de elastinevezels voor de elasticiteit. De vezels bestaan uit een kern van elastine met daaromheen een mantel van zogenaamde microfibrillen. Deze microfibrillen bestaan uit met elkaar verbonden fibrilline-eiwitten. De fibrilline-eiwitten worden binnen in een cel aangemaakt en vervolgens uit de cel getransporteerd. In het hele proces van eiwitaanmaak tot de vorming van de elastinevezels kunnen er als gevolg van een mutatie in het fibrilline gen verschillende dingen misgaan.

• Het eiwit wordt wel in zijn geheel aangemaakt maar de structuur is veranderd als gevolg van de mutatie.
• In de cel wordt de opbouw van het eiwit vroegtijdig afgebroken. Het resultaat is een verkorte versie van het eiwit (getrunceerd eiwit).
• Het transport van het eiwit uit de cel wordt verstoord, hierdoor is er te weinig fibrilline aanwezig buiten de cel.
• Het eiwit wordt gevoeliger voor afbraak. Normaal worden eiwitten na verloop van tijd afgebroken, dat is een normaal proces dat overal plaatsvindt in het lichaam, echter een verhoogde afbraak van fibrilline leidt tot een te lage concentratie van fibrilline buiten de cel.

Een eiwit met een veranderde structuur, of een getrunceerd eiwit kan niet goed zijn normale werk doen, de structuur van de microfibrillen verandert. Een van de mogelijke gevolgen is dat het eiwit elastine niet goed in het bindweefsel wordt vastgelegd waardoor het weefsel minder sterk en elastisch wordt. Ook een te lage concentratie van fibrilline leidt tot een verminderde elasticiteit en stevigheid van het bindweefsel.

Afhankelijk van waar in het lichaam de mutante vorm van het fibrilline actief is kunnen er verschillende symptomen optreden. Echter, welke symptomen er optreden hangt af van welk gen gemuteerd is – er zijn wel 3 verschillende fibrillinegenen bekend – en waar binnen het gen de mutatie precies gelegen is. Elke mutatie kan weer een andere uitwerking hebben. Daarnaast zijn de effecten van fibrillinemutaties ook onderhevig aan het ‘dominante negatieve fenotype’.

De symptomen als gevolg van een fibrillinopathie kunnen heel divers zijn: overbeweeglijke gewrichten, lange beenderen en overgroei van ribben, oogproblemen zoals lensluxaties en of een loslatend netvlies, verwijding en dissectie van de aorta (de grote lichaamsslagader), en een veranderd vetmetabolisme. Naast hun rol als bouwstenen vervullen de fibrillines ook een taak in de regulatie van celvernieuwing, verstoring van deze regulatie kan ook leiden tot bepaalde symptomen.

Er zijn tot op heden 3 verschillende fibrillinegenen bekend: fibrilline 1, 2 en 3.

Een mutatie in het FBN1-gen kan leiden tot verschillende aandoeningen. De gehele verzameling van aandoeningen verzoorzaakt door mutaties in het FBN1-gen worden type-1 fibrillinopathieën genoemd. Naast het Marfan syndroom zijn er nog meerdere type-1 fibrillinopathieën, welke gepaard gaan met symptomen die ook vaak bij Marfan te zien zijn. Een aantal van deze type-1 fibrillinopathieën zijn: Sphrintzen Goldber Syndroom, Ectopia Lentis, MASS syndroom, Weill-Marchesani syndroom, aneurysma en dissectie van het opstijgende deel van de aorta (zonder overige ‘Marfankenmerken’), lensluxatie, het marfanoïde skelet syndroom, Beals syndroom – ook wel Congenitale Contractuele Arachnodactylie genoemd. Het Beals syndroom kan ook worden veroorzaakt door een mutatie in het FBN2-gen.

Mutaties in fibrilline 3 kunnen leiden tot het Weill Marchesani Syndroom.

Transformerende Groei Factor bèta (TGFß)

In het lichaam vindt continu vernieuwing plaats van weefsel. Op elk gegeven moment worden er duizenden nieuwe cellen gevorm en de oude afgebroken. In de regulering van de betrokken processen speelt het TGFß een zeer belangrijke rol. TGFß is een soort hormoon dat door cellen wordt uitgescheiden. Het zorgt voor de activering van het zelfafbraak-systeem van de cel dat noodzakelijk is voor de celvernieuwing. Zo speelt het onder andere een rol bij de vorming van nieuw spierweefsel.

Bij mensen met het Marfan syndroom is er soms een verstoring in de TGFß-activiteit. TGFß wordt net als de fibrilline-eiwitten in de cel aangemaakt en vervolgens uitgescheiden. Buiten de cel wordt het TGFß vastgehouden door andere eiwitten waardoor het niet actief is. Als het lichaam vraagt om TGFß (bij bijvoorbeeld lokale weefselschade), wordt het vrijgelaten. Een van de eiwitten die bijdraagt aan het vasthouden van TGFß is fibrilline-1. Wanneer door een mutatie het fibrilline-1 niet goed werkt of te weinig aanwezig is of de microfibrillen snel kapot gaan, dan komt er teveel van het TGFß vrij in het lichaam. Hierdoor wordt op sommige plaatsen het weefsel teveel afgebroken waardoor de structuur wordt verzwakt. TGFß stimuleert ook het maken van litteken weefsel, dus op andere plaatsen wordt het weefsel juist heel stijf en niet meer elastisch. Daarnaast is TGFß activatie in botweefsel betrokken bij de lente groei van botten, wat zou kunnen verklaren waarom sommige mensen met FBN1 mutaties juist heel lang of heel kort zijn.

TGFß-receptor 1 / 2

Receptoren zijn eiwitten die signaalmoleculen kunnen opvangen. De TGFß-receptoren zitten vast in de wand van de cel. Wanneer TGFß aan deze receptoren bindt geven deze een chemisch signaal af binnen in de cel. Afhankelijk van de hoeveelheid TGFß die beschikbaar is zijn de receptoren dus meer of minder actief. In de mens zijn er 2 verschillende TGFß-receptoren gevonden, zij worden gecodeerd door de genen TGFBR1 en TGFBR2.

Enkele mensen met de diagnose Marfan syndroom bleken geen mutatie te hebben in het FBN1-gen (zie voorgaande tekst). Zij bleken echter een mutatie te hebben in het gen coderend voor TGFBR2. Bij deze patiënten bleek de receptor niet meer te werken waardoor het hele achtergelegen signaleringssysteem werd verstoord.

Ook in het TGFBR1-gen zijn bij verschillende mensen mutaties gevonden die leiden tot een aandoening lijkend op het Marfan syndroom: het Loeys-Dietz syndroom. Anno 2023 wordt er bij het TGFBR2 gen ook gesproken over het Loeys-Dietz syndroom. Overige typeringen voor Loeys-Dietz zijn: TGFB1, TGFB2, TGFB3, SMAD2, SMAD3 mutaties, allemaal in de TGFß activatie route.

Symptomen

Verschillende symptomen die kunnen optreden bij het Marfan syndroom worden dus veroorzaakt door het directe effect op de cellen van de mutatie in het fibrilline-1 eiwit en de wel/niet goed gevormde microfibrillen, in combinatie met het indirecte effect op cellen door de eventueel verstoorde TGFß-regulatie. Aangezien er meer dan 3000 verschillende FBN1 mutaties beschreven zijn, die allemaal een iets ander effect kunnen hebben, leidt dit tot het diverse beeld aan symptomen.

Aantasting van weefselstructuur

De meeste weefsels in ons lichaam hebben fibrilline microfibrillen die al dan niet elastine vezels vormen. Samen vormen deze microfibrillen een netwerk wat onze weefsels structuur, stijfheid, maar ook elasticiteit geeft, waarin de weefsel-specifieke cellen hun functie uitoefenen. Wanneer dit netwerk anders is dan normaal, qua aanleg of na reparatie van opgelopen beschadigingen door druk- en trekkrachten na de geboorte, dan “voelen” de cellen die verbonden zijn aan dit netwerk die veranderde druk- en trekkrachten. Die cellen zullen hierop reageren om dit op te vangen, maar dat kost veel energie. We zien dan ook dat in sommige weefsels de cellen meer uitgeput zijn en minder goed met hun energie om gaan. Dat geldt ook voor de (spier)cellen in bijvoorbeeld de aorta. Daarom is bewegen/sporten (zoals fietsen of zwemmen) toch belangrijk om de cellen fit te houden.

Daarnaast kan eventueel ontspoorde TGFß activatie een rol spelen bij het functioneren van sommige weefsels, zoals al eerder beschreven voor de botgroei. TGFß beïnvloedt ook de ontwikkeling van skeletspieren, waardoor een teveel aan TGFß tot verminderde spierontwikkeling en spierkracht leidt.

TGFß-receptor en kanker

Bepaalde mutaties in het TGFBR2-gen kunnen leiden tot bepaalde vormen van kanker. Echter, in die gevallen zijn de mutaties gelegen in een specifiek stuk van het gen dat vooralsnog niet in verband is gebracht met bindweefselaandoeningen. Patiënten met een TGFBR2-mutatie (Loeys-Dietz syndroom) hebben dus geen vergrote kans op kanker. Er is voor zover bekend geen groter risico op kanker.

ADAMTS10

Een ander gen dat bij een gemuteerde vorm ook kan leiden tot een marfanoïde aandoening is het ADAMTS10-gen. ADAMTS10 is een metalloprotease-eiwit dat een rol speelt bij het maken van microfibrillen. Wanneer dit gen defect is treedt er verstoring op bij de aanmaak van oa fibrilline microfibrillen, wat resulteert in symptomen die zijn samengevat in het Weil Marchesani Syndroom.

Genetische variatie: het dominant negatieve fenotype

Verschillende mensen met het Marfan syndroom vertonen vaak verschillende symptomen. Dit kan zijn, andere delen van het lichaam waar het syndroom zich manifesteert en/of de mate van ernst waarin het aanwezig is. Ook binnen een familie kunnen er verschillen gevonden worden.

In families met een FBN1-mutatie en in families met een TGFBR2-mutatie zijn variaties gevonden in de mate waarin symptomen aanwezig zijn. Een vermoedelijke oorzaak hiervan is het zogenaamde dominant negatieve fenotype.

Van elk gen zijn 2 kopieën (allelen) aanwezig, een die is overgeërfd van de vader en een van de moeder. De DNA-code van beide allelen kan actief zijn waardoor er ook 2 versies van het eiwit in het lichaam aangemaakt worden. In het geval van FBN1 wordt in het bindweefsel zowel het goede als het foute eiwit ingebouwd. Wanneer de balans doorslaat naar de kant van het foute allel worden de symptomen ernstiger. Maar het tegenovergestelde is ook mogelijk. Iemand kan drager zijn van een mutatie zonder er zelf problemen van te ondervinden. Een diagnose kan dus nooit alleen maar gesteld worden op basis van een DNA-test, een onderzoek van de klinische symptomen blijft nodig!

Aanverwante bindweefselaandoeningen:

• Loeys-Dietz syndroom

  Het Loeys-Dietz syndroom (LDS) kent verschillende typen.  Symptomen: combinatie van hypertelorisme (abnormaal grote afstand tussen de ogen), open gehemelte, tortuositeit van slagaders (bevatten van extra bochten en draaien door lengtegroei van de bloedvaten). Andere afwijkingen die ook bij dit syndroom gevonden worden zijn: misvorming van het achterhoofd waar de hersenen en het ruggemerg met elkaar zijn verbonden, klompvoeten, patent ductus arteriosus (opening tussen de longslagader en aorta die normaal direct na geboorte sluit, blijft open), aneurysma’s en dissecties kunnen voorkomen in alle grote slagaders. Over het algemeen zijn de problemen met de bloedvaten bij het LDS veel ernstiger dan bij Marfan.

• (vasculaire) Ehlers-Danlos syndroom

  Van het Ehlers-Danlos syndroom (EDS) bestaan verschillende subvormen. De belangrijkste kenmerken van EDS (zowel type I als II) zijn: overbeweeglijke gewrichten en kwetsbare huid die heelt met kenmerkende littekens. Vaak worden mensen met deze aandoening vroegtijdig geboren door een te vroege scheuring van de foetale vliezen.
  Inwendige complicaties kunnen zijn: scheuring van grote bloedvaten, hiatus hernia (een deel van de maag is gelegen in de borstkasholte), spontane uitstulping en scheuring van de darmen. Ook loslating van het netvlies is bij EDS waargenomen. EDS wordt vaak veroorzaakt door mutaties in de verschillende collageen eiwitten die net als de verschillende fibrilline eiwitten een netwerk van microfibrillen vormen in weefsels (COL1A1, COL1A2, COL3A1, COL5A1, COL5A2 mutaties).
  Het type dat het meest voorkomt is hypermobiele EDS (hEDS). Vrouwen hebben vaak gewrichten die wat soepeler zijn dan de gewrichten van mannen. Hierdoor lijken vrouwen iets vaker last te hebben van de gewrichtsklachten.

  Bij sommige zeldzame typen EDS, en vooral bij vasculaire EDS (vEDS), kunnen mensen meer kans hebben om scheurtjes in bloedvaten en organen te krijgen. Bij vEDS kan iemand hierdoor ernstige bloedingen in het lichaam krijgen. Door de gevolgen van vEDS kan iemand jonger overlijden.

• Weill-Marchesani syndroom

  Het Weill-Marchesani syndroom (WMS) is een zeldzame bindweefselaandoening die gekenmerkt wordt door een korte lichaamslengte, brachydactyly (korte vingers en tenen), stijve gewrichten, ooglensafwijkingen en soms ook hartafwijkingen. In tegenstelling tot MFS is er zowel een autosomaal dominante als een autosomaal recessieve vorm gevonden. Naast mutaties in het FBN1 gen is het ook geassocieerd met mutaties in het gen voor ADAMTS10, ADAMTS17 en ADAMTSL2. Deze laatste genen coderen voor eiwitten die betrokken zijn bij de fibrilline microfibril vorming.

• Beals syndroom (Congenitale Contractuele Arachnodactyly – CCA)

  Het syndroom van Beals is een zeldzame aandoening, voorheen ook wel bekend als het Marfanoïde skelet syndroom. Hierbij zijn er verschillende problemen, vooral met de spieren, botten en gewrichten.

  Mensen met het Beals syndroom hebben bijvoorbeeld minder soepele gewrichten en soms vergroeiingen van de gewrichten (contracturen). De progressieve verkromming van de ruggenwervel kan op den duur longproblemen veroorzaken. Mensen met het syndroom van Beals zijn vaak lang en slank en hebben lange ‘spinnevingers’ en tenen. De oren kunnen een wat afwijkende vorm hebben. De spieren kunnen minder goed ontwikkeld zijn en daardoor dun.

  Bij ongeveer de helft van de mensen is sprake van een (zijwaartse) verkromming van de rug (scoliose /  kyfose). Heel soms is grote lichaamsslagader (aorta) verwijd.

  Er bestaat ook een heel zeldzame vorm van het syndroom waarbij sprake is van ernstige hartafwijkingen en afwijkingen van het maag-darmstelsel. Kinderen met deze vorm van Beals overlijden vaak voordat ze volwassen zijn.

• Shprintzen-Goldberg Syndroom (ook wel Montefiore syndroom)

  Symptomen: voortijdig sluiten van de schedelnaden geassocieerd met een marfanoïde uiterlijk (lange lichaamslengte met lange en slanke ledematen, weinig onderhuids vet, ‘spinnenvingers’, overbeweeglijke gewrichten, smal gezicht, smalle kin, lagere spierspanning), buikhernia, ontwikkelingsachterstand (door mutaties in het FBN1 of SKI gen).

• Neonatale Marfan

  MFS waarbij de mutatie in het FBN1 gen gelegen is in de zogenaamde ‘neonatale regio’ van het gen tussen exonen 23-34. Hierbinnen worden de meeste mutaties gevonden die een ‘zware’ vorm van Marfan syndroom geven, waarbij de kindjes vaak al overlijden binnen 2 jaar na de geboorte aan hartfalen. Anno 2023 is nog niet duidelijk waarom deze ernstigste vorm van Marfan syndroom meer hartproblemen geeft dan aortaproblemen.

Literatuur

1. Byers, P.H., Determination of the molecular basis of Marfan syndrome: a growth industry. J Clin Invest, 2004. 114(2): p. 161-3.
2. Dietz, H.C. and R.E. Pyeritz, Mutations in the human gene for fibrillin-1 (FBN1) in the Marfan syndrome and related disorders. hum mol gen., 1995. 4(suppl_1): p. 1799-1809.
3. Kaartinen, V. and D. Warburton, Fibrillin controls TGF-beta activation. Nat Genet, 2003. 33(3): p. 331-2.
4. Neptune, E.R., et al., Dysregulation of TGF-beta activation contributes to pathogenesis in Marfan syndrome. Nat Genet, 2003. 33(3): p. 407-11.
5. Ng, C.M., et al., TGF-beta-dependent pathogenesis of mitral valve prolapse in a mouse model of Marfan syndrome. J Clin Invest, 2004. 114(11): p. 1586-92.
6. Mizuguchi, T., et al., Heterozygous TGFBR2 mutations in Marfan syndrome. Nat Genet, 2004. 36(8): p. 855-60.
7. Habashi, J.P., et al., Losartan, an AT1 antagonist, prevents aortic aneurysm in a mouse model of Marfan syndrome. Science, 2006. 312(5770): p. 117-21.
8. Brooke, B.S., et al., Angiotensin II blockade and aortic-root dilation in Marfan’s syndrome. N Engl J Med, 2008. 358(26): p. 2787-95.
9. Faivre, L., et al., Effect of mutation type and location on clinical outcome in 1,013 probands with Marfan syndrome or related phenotypes and FBN1 mutations: an international study. Am J Hum Genet, 2007. 81(3): p. 454-66.
10. Watanabe, Y., et al., Paternal somatic mosaicism of a TGFBR2 mutation transmitting to an affected son with Loeys-Dietz syndrome. Am J Med Genet A, 2008. 146A(23): p. 3070-4.