Voortgang COMPARE studie

• 

Gegevens

Gemaakt op woensdag 14 april 2010 20:07

Verslag lezing Teodora Radonic en Piet Witte 20 maart 2010

Allereerst wordt er een dankwoord uitgesproken naar alle patiënten die zich hebben aangemeld.

In de COMPARE studie wordt gedurende drie jaar de werking van Losartan op de aortagroei en de aortawand onderzocht. COMPARE staat voor COzaar in Marfan PAtients Reduces aortic Enlargement.

De studie loopt nu 2 jaar en er zijn 221 patienten opgenomen in de trial. Marfanpatienten kunnen zich nog aanmelden tot december 2010. Eerst wordt er een aantal baseline kenmerken besproken van de geincludeerde patiënten. Aangezien er verschillende in- en exclusiecriteria gelden voor de studie, is dit niet geheel representatief voor de algemene populatie marfan patiënten. De 221 patienten bestaan uit 120 mannen en 101 vrouwen, de gemiddelde is 37 jaar. Lengte gemiddeld bij vrouwen 180 cm en mannen 195 cm. Gemiddeld gewicht bij vrouwen 73kg en bij mannen 86 kg.

Baseline kenmerken hart en aorta

• 77% van de patiënten heeft een verwijde aortawortel.
• 50% heeft een mitralisklepprolaps.
• 5% heeft een verwijding van de buikaorta
• 46% heeft een ooglensverschuiving
• 45% heeft geringe skeletkenmerken
• 14% heeft uitgesproken skeletkenmerken
• 12% heeft een klaplong doorgemaakt
• 75% heeft een durale ectasie
• 60% van de patiënten is de mutatie bekend.
• 10% geen mutatie gevonden.
• 30% moet de mutatie nog bepaald worden.
• 30% van de patiënten is geopereerd aan de aortawortel waarvan het merendeel (60%) een Bentallprocedure heeft ondergaan. De overige patiënten een klepsparende operatie (David of Yacoub)

      

Aorta elasticiteit

Bij het marfansyndroom is de elasticiteit van de aorta verlaagd. Deze elasticiteit wordt op 4 levels gemeten.

In onderstaand plaatje zie je de doorsnede door level 1 en level 2, gedurende een hartcyclus. Links is tijdens de fase dat het hart zich vult, rechts als het hart het bloed de aorta inpompt. Dan is de druk in de aorta groter en dan zet de aorta dus wat uit. Dit is normaal. Hoe meer de aorta uitzet, hoe gezonder de aorta is. De "distensibiliteit" is dan hoger.

  

In onderstaand plaatje zie je dat 50% van alle patiënten in de loop van 12 jaar een operatie ondergaat.

Hoe werkt Losartan?

Te veel aan TGF-ß → AORTADILATATIE

Op het plaatje zijn fibrillinevezels te zien, die geactiveerd worden door het gen TGF-B. Doel van Losartan is deze activatie van TGF-B te blokkeren.

 

Er zijn van patiënten huidbiopten afgenomen waar een analyse van is gemaakt. Hierin zijn genexpressies gemeten. Alle cellen in een mens hebben dezelfde genen.

Doordat er andere genen actief zijn, zijn cellen ook verschillende qua vorm en functie. Deze genactiviteit noemt men genexpressie.

Op welke genen heeft Losartan invloed in het bindweefsel?

• Op de genen die een aortadilatatie veroorzaken
• Deze genen kunnen het effect van de therapie voorspellen

Van 26 deelnemers zijn er 2 huid biopten afgenomen, 1 voor de start met Losartan, en 1 na 4 weken therapie. Hierin constateerde we dat er 79 genen aan verandering onderhevig waren. De meeste hebben te maken met een functie in vet metabolisme. Mensen met het Marfan zijn vaak dun. De vraag uit de zaal was of dit betekent dat Marfanners aankomen van Losartan. Gewicht van deelnemers hebben we niet gemeten dus we kunnen niet met zekerheid zeggen of het verandert onder behandeling met Losartan. Van een paar patiënten hebben we gehoord dat ze aangekomen zijn, het zijn helaas geen betrouwbare gegevens.

Op basis van verandering in werking in twee genen van TGF-B Pathway genaamd CIDEA en ENG, werd een vermindering van de activatie van TGF-B geconstateerd.

We kunnen concluderen dat klinische dosis Losartan de activatie vanTGF-B in bindweefsel verminderd, en dat CIDEA en ENG mogelijk bijdragen aan een aortadilatatie.

In 1996 heeft dr. Groenink al een onderzoek onder 78 patiënten verricht met een MRI. 20 van deze patiënten zitten in de COMPARE studie. Bij deze patiënten konden we de relatie van genexpressie en de snelheid van een aortaverwijding in 12 jaar meten. 2 genen zijn gerelateerd aan snelle aortaverwijding: HLA-DRB1 en HLA-DRB5. Dit wijst erop dat een "ontsteking" in het bindweefsel plaats vindt. Dus een snellere aortadilatatie gaat samen met een ontsteking.

Door ontstekingsparameters in bloed te meten, hopen wij de patiënten met progressieve aortadilatatie en risico op dissectie beter en vroeger op te sporen. Dit is nog steeds een hypothese die wij gaat testen. Deze bevindingen moeten bevestigd worden in een grote groep patiënten met het Marfan syndroom om er zeker van te zijn dat het bij alle patiënten zo is. Theoretisch zou men dan een progressieve aortadilatatie kunnen behandelen met ontstekingsremmers. Wij zijn bezig met het testen van deze hypothese.

Op de vraag waarom niet alle marfanners Losartan wordt voorgeschreven is het antwoord: zonder gegevens heb je geen duidelijk zicht of het middel werkt of niet. Muizenstudies zijn veelbelovend en wij hopen dat het ook zo is bij mensen met het Marfan maar men moet kritisch blijven. Als we niet kritisch blijven, is er geen vooruitgang. Vertaling van experimenteel onderzoek naar patiënten bleek vaker tot teleurstellende en genuanceerde resultaten te leiden.

Misschien is Losartan geen ideale behandeling voor alle patiënten met het marfansyndroom en heeft maar een beperkte groep er baat bij. Omdat we ons de vraag bleven stellen "waarom Losartan? Hoe werkt het eigenlijk?" zijn we op het pad van ontstekingstheorie gekomen, weer iets nieuws. Zodra er meer resultaten bekend zijn, zullen we deze communiceren naar de vereniging toe.

Actueel is dat in het John Hopkins instituut in Amerika de onderzoeksresultaten op TGF-B niveau in mensen de resultaten tegenvallen. Er is veel variatie in TGF-β niveaus die niet correleert met aortaverwijding dus men twijfelt eraan dat alleen TGF-β verantwoordelijk is voor de aortaverwijding zoals het bleek uit muizenstudies.

Losartan is voor kinderen nog een niet geregistreerd medicijn en kan dus aan hen ook nog niet worden voorgeschreven.